YPEVA, Solution à diluer pour perfusion IV 400 MG ( 25 MG / ML ), Boite d'un flacon de 16 ML

9511 DH

Générique

Bévacizumab

SOTHEMA

Antinéoplasique, anticorps monoclonal (anti-VEGF)

L01XC07

Antineoplasiques et immunomodulateurs Antineoplasiques Autres antineoplasiques Anticorps monoclonaux

Attention Ces informations ne peuvent en aucun cas se substituer à un diagnostic,une notice, une expertise médicale, au conseil d’un pharmacien ou à l’avis d’un professionnel de santé. CGU

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Type du Produit

YPEVA

Présentation

Boite d'un flacon de 4 ML, Solution à diluer pour perfusion IV

Dosage

100 MG ( 25 MG / ML )

Prix

2908 DHS

Type du Produit

YPEVA

Présentation

Boite d'un flacon de 16 ML, Solution à diluer pour perfusion IV

Dosage

400 MG ( 25 MG / ML )

Prix

9511 DHS

Bévacizumab

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et immunomodulateurs; agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC07 Mécanisme d'action Le bevacizumab se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, et inhibe de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants, et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale. Effets pharmacodynamiques L'administration de bevacizumab ou de son anticorps murin parent dans des modèles de cancers réalisés chez des souris nudes porteuses de xénogreffes a résulté en une importante activité antitumorale sur des cancers humains, dont les cancers du côlon, du sein, du pancréas et de la prostate. La progression de la maladie métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite. Efficacité clinique Cancer colorectal métastatique (CCRm) La tolérance et l'efficacité à la posologie recommandée (5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines) dans le cancer colorectal métastatique ont été évaluées dans trois études cliniques randomisées, contrôlées, associant Avastin à une chimiothérapie de première ligne à base de fluoropyrimidine. Avastin était associé à deux protocoles de chimiothérapie : " AVF2107g : Administration hebdomadaire d'irinotécan/5-fluorouracile en bolus/acide folinique (IFL) pendant 4 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 6 semaines (protocole Saltz). " AVF0780g : Administration hebdomadaire de 5-fluorouracile en bolus/acide folinique (5-FU/AF) pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park). " AVF2192g : Administration hebdomadaire de 5-FU/AF pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park) chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par irinotécan n'était pas indiqué de façon optimale. Trois études supplémentaires ont été conduites avec du bevacizumab chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique : en traitement de première ligne (NO16966), de seconde ligne chez des patients n'ayant pas été traité au préalable avec du bevacizumab (E3200) et de seconde ligne chez des patients ayant été traités au préalable avec du bevacizumab en première ligne et chez lesquels la maladie a progressé (ML18147). Dans ces études, le bevacizumab a été administré en association au FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine), au XELOX (capécitabine/oxaliplatine) et à une association de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine aux posologies suivantes: " NO16966 : Avastin à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les trois semaines en association à la capécitabine par voie orale et à l'oxaliplatine (XELOX) par voie intraveineuse ou Avastin à la dose de 5 mg/kg toutes les deux semaines en association à la leucovorine + 5-flurouracile en bolus, suivi de 5-fluorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4). " E3200 : Avastin à la dose de 10 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-flurorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4) chez des patients naïfs de traitement par bevacizumab. " ML18147 : Avastin à la dose de 5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines ou à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine chez des patients dont la maladie a progressé après une première ligne de traitement avec du bevacizumab. L'utilisation d'une chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine dépendait du traitement reçu en 1ère ligne, respectivement soit une chimiothérapie à base d'oxaliplatine soit à base d'irinotécan. AVF2107g : Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, évaluant Avastin en association à une chimiothérapie IFL en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Huit cent treize patients ont été randomisés pour recevoir soit IFL + placebo (groupe 1), soit IFL + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines, groupe 2). Un troisième groupe de 110 patients a reçu une chimiothérapie 5-FU en bolus/AF + Avastin (groupe 3). L'inclusion dans le groupe 3 a été interrompue, comme le prévoyait le protocole, lorsque la tolérance de Avastin associé au schéma IFL a été établie et jugée acceptable. Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie. L'âge moyen des patients était de 59,4 ans et l'indice de performance ECOG était de 0 chez 56,6 %, de 1 chez 43 % et de 2 chez 0,4 % des patients. 15,5 % des patients avaient reçu précédemment une radiothérapie et 28,4 % une chimiothérapie. Le critère principal d'efficacité de l'étude était la survie globale. L'association Avastin + IFL a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans progression et du taux de réponse globale (voir tableau 3). Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients prédéfinies en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Les résultats d'efficacité de Avastin en association à la chimiothérapie IFL sont présentés dans le tableau 3. Tableau 3 Etude AVF2107g : résultats d'efficacité AVF2107g Groupe 1 IFL + placebo Groupe 2 IFL + Avastina Nombre de patients 411 402 Survie globale Temps médian (mois) 15,6 20,3 IC 95 % 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18 Risque relatifb 0,660 (p = 0,00004) Survie sans progression Temps médian (mois) 6,2 10,6 Risque relatif 0,54 (p < 0,0001) Taux de réponse global Taux ( %) 34,8 44,8 p = 0,0036 a 5 mg/kg toutes les 2 semaines. b Par rapport au groupe témoin. Chez les 110 patients randomisés dans le groupe 3 (5-FU/AF + Avastin) avant l'arrêt de ce bras, la médiane de survie globale a été de 18,3 mois et la médiane de survie sans progression de 8,8 mois. AVF2192g : Cette étude clinique de phase II randomisée, contrôlée et en double aveugle évaluant l'efficacité et la tolérance de Avastin en association à la chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par l'irinotécan n'était pas indiqué de façon optimale. Cent cinq patients ont été randomisés dans le groupe 5-FU/AF + placebo et 104 dans le groupe 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie. L'association de Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit à des taux de réponse objective plus élevés, à une prolongation significative de la survie sans progression et à une tendance à une survie plus longue comparé à la chimiothérapie 5-FU/AF seule. AVF0780g : Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, contrôlée, ouverte, évaluant Avastin en association à une chimiothérapie 5-FU/AF comme traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L'âge médian était 64 ans. 19 % des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie et 14 % une radiothérapie. Soixante et onze patients ont été randomisés pour recevoir 5-FU en bolus/AF ou 5-FU en bolus/AF + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu 5-FU en bolus/AF + Avastin (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie. Les critères principaux de l'étude étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression de la maladie. L'association de Avastin (5 mg/kg toutes les deux semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit, par comparaison à la chimiothérapie 5-FU/AF seule, à l'augmentation du taux de réponse objective, à l'allongement de la survie sans progression, ainsi qu'à une tendance à la prolongation de la survie (voir tableau 4). Ces résultats d'efficacité sont en adéquation avec ceux de l'étude AVF2107g. Les données d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g évaluant Avastin en association à la chimiothérapie 5-FU/AF sont résumées dans le tableau 4. Tableau 4 : Résultats d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g AVF0780g AVF2192g 5-FU/AF 5-FU/AF + Avastina 5-FU/AF + Avastinb 5-FU/AF + placebo 5-FU/AF + Avastin Nombre de patients 36 35 33 105 104 Survie globale Temps médian (mois) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 IC 95 % 10,35 -16,95 13,63 -19,32 Risque relatif c - 0,52 1,01 0,79 p 0,073 0,978 0,16 Survie sans progression Temps médian (mois) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Risque relatif 0,44 0,69 0,5 p - 0,0049 0,217 0,0002 Réponse globale Taux ( %) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 IC 95 % 7,0 -33,5 24,4 -57,8 11,7 - 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 p 0,029 0,43 0,055 Durée de réponse Temps médian (mois) NA 9,3 5,0 6,8 9,2 25e75e percentile (mois) 5,5 -NA 6,1 -NA 3,8 - 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 a 5 mg/kg toutes les 2 semaines b 10 mg/kg toutes les 2 semaines c Par rapport au groupe témoin NA = non atteint NO16966 Il s'agissait d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle (pour le bevacizumab), évaluant Avastin à la dose de 7,5 mg/kg en association à la capécitabine orale et à l'oxaliplatine I.V. (XELOX), administré sur un schéma toutes les trois semaines ou Avastin à la dose de 5 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-fluorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine I.V. (FOLFOX-4), administré sur un schéma toutes les deux semaines. L'étude comportait deux parties : une partie initiale (Partie I) au cours de laquelle les patients ont été randomisés, en ouvert, en deux bras de traitements différents (XELOX et FOLFOX-4) et une autre partie (Partie II) au cours de laquelle les patients ont été randomisés selon un plan factoriel 2x2 avec 4 bras de traitements (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Dans la partie II, Avastin a été administré en double aveugle. Dans la partie II de l'étude, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des quatre groupes. Tableau 5 : Schéma thérapeutique de l'étude NO16966 (CCRm) Traitement Dose initiale Calendrier FOLFOX-4 ou FOLFOX-4 + Avastin Oxaliplatine Leucovorine 5-fluorouracile 85 mg/m2 I.V. 2h 200 mg/m2 I.V. 2h 400 mg/m2 I.V. bolus, 600 mg/m2 I.V. 22h Oxaliplatine au jour 1 Leucovorine au jour 1 et au jour 2 5-fluorouracile I.V. bolus/perfusion, chacun au jour 1 et au jour 2 Placebo ou Avastin 5 mg/kg I.V. 30-90 min Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 semaines XELOX ou XELOX+ Avastin Oxaliplatine Capécitabine Placebo ou Avastin 130 mg/m2 I.V. 2h 1000 mg/m2 voie orale 2 fois par jour 7,5 mg/m2 I.V. 30-90 min Oxaliplatine au jour 1 Capécitabine par voie orale (en 2 prises par jour) pendant 2 semaines (suivi d'une semaine sans traitement) Jour 1, avant XELOX, pendant 3 semaines 5-Fluorouracile : injection I.V. en bolus immédiatement après la leucovorine Le critère principal d'efficacité de l'étude a été la durée de survie sans progression. Dans cette étude, il y avait deux objectifs principaux : démontrer la non-infériorité de XELOX par rapport à FOLFOX-4 et démontrer la supériorité de Avastin associé à la chimiothérapie (FOLFOX-4 ou XELOX) comparé à la chimiothérapie seule. Ces deux objectifs principaux ont été atteints : " La non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression et de survie globale dans la population éligible per-protocole. " La supériorité des bras contenant Avastin versus les bras traités par chimiothérapie seule a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population ITT (Tableau 6). Les analyses secondaires de PFS, basées sur l'évaluation d'un Comité de Revue Indépendant (CRI) et sur les évaluations de la réponse « sous-traitement », ont confirmé la supériorité significative du bénéfice clinique pour les patients traités avec Avastin (voir analyses de sous-groupe du Tableau 6), comme observé lors de l'analyse poolée. Tableau 6 : Résultats d'efficacité pour l'analyse de la supériorité (Population ITT, Etude NO16966) Critères (mois) FOLFOX-4 ou XELOX + placebo (n=701) FOLFOX-4 ou XELOX + pevacizumab (n=699) p Critère principal Survie sans progression médiane** 8,0 9,4 0,0023 Risque relatif (IC 97,5 %)a 0,83 (0,72-0,95) Critères secondaires Survie sans progression médiane (sous traitement) ** 7,9 10,4 <0,0001 Risque relatif (IC 97,5 %) 0,63 (0,52-0,75) Taux de réponse globale (revue des investigateurs) ** 49,2 % 46,5 % Survie globale médiane* 19,9 21,2 0,0769 Risque relatif (IC 97,5 %) 0,89 (0,76-1,03) * Analyse de la survie globale avec un cut-off au 31 janvier 2007 ** Analyse primaire avec un cut-off au 31 janvier 2006 a relatif au bras contrôle Dans le bras traité par FOLFOX, la PFS médiane était de 8,6 mois pour le bras placebo et de 9,4 mois pour le bras bevacizumab (risque relatif =0,89, IC 97,5 % = [0,73 ; 1.08], p=0,1871), les résultats correspondant dans le bras traité par XELOX étant de 7,4 vs 9,3 mois (risque relatif =0,77, IC 97,5 % = [0,63 ; 0,94], p=0,0026). Dans les bras FOLFOX, la médiane de survie globale était de 20,3 mois pour le bras placebo et 21,2 mois chez les patients traités par bevacizumab (risque relatif =0,94, IC 97,5 % = [0,75 ; 1.16], p=0,4937), les résultats correspondant dans les bras XELOX étant de 19,2 vs 21,4 mois (risque relatif =0,84, IC 97,5 % = [0,68 ; 1,04], p=0,0698). ECOG E3200 Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, contrôlée en ouvert, évaluant Avastin 10 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus puis 5FU en perfusion, avec l'oxaliplatine I.V. (FOLFOX-4), administrés selon un schéma toutes les 2 semaines chez les patients ayant déjà été traités précédemment (en seconde ligne) pour un cancer colorectal avancé. Dans les bras sous chimiothérapie, le groupe avec FOLFOX-4 a reçu les mêmes doses, selon le même schéma décrit précédemment dans le Tableau 5 de l'étude NO16966. Le critère principal d'efficacité de l'étude a été la survie globale, définie entre le temps de la randomisation et celui du décès quelle que soit sa cause. 829 patients ont été randomisés (292 sous FOLFOX-4, 293 sous Avastin + FOLFOX-4 et 244 sous Avastin en monothérapie). L'ajout de Avastin à FOLFOX-4 a prolongé la survie de manière significative. Une augmentation significative de la survie sans progression et du taux de réponse objective ont également été observés (voir Tableau 7). Tableau 7 : Résultats d'efficacité de l'étude E3200 E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Avastina Nombre de patients 292 293 Survie globale Temps médian (mois) 10,8 13,0 IC 95 % 10,12 - 11,86 12,09 - 14,03 Risque relatif b 0,751 (p = 0,0012) Survie sans progression Temps médian (mois) 4,5 7,5 Risque relatif 0,518 (p <0,0001) Taux de réponse objective Taux 8,6 % 22,2 % (p < 0,0001) a 10 mg/kg toutes les 2 semaines b relatif au groupe contrôle Aucune différence significative n'a été observée en terme de durée de survie globale entre les patients qui ont reçu Avastin en monothérapie comparés à ceux qui ont été traités avec FOLFOX-4. La survie sans progression et le taux de réponse objective ont été inférieurs dans le groupe avec Avastin en monothérapie comparé à celui avec FOLFOX-4. ML18147 Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, contrôlée, en ouvert évaluant Avastin 5 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine versus chimiothérapie à base de fluoropyrimidine seule, chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant progressé après un traitement de 1ère ligne contenant du bevacizumab. Les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, histologiquement confirmé et dont la maladie avait progressé, étaient randomisés en proportion égale (1 :1) dans les 3 mois après l'arrêt du bevacizumab utilisé en 1ère ligne de traitement, pour recevoir une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/oxaliplatine ou fluoropyrimidine/irinotécan (la chimiothérapie avait été modifiée en fonction de celle utilisée en première ligne de traitement) avec ou sans bevacizumab. Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal était la survie globale définie comme le délai entre la randomisation et le décès quel qu'en soit la cause. Un total de 820 patients a été randomisé. L'ajout du bevacizumab à la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine a montré un allongement statistiquement significatif de la survie chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant progressé après une première ligne de traitement contenant du bevacizumab (ITT=819) (voir tableau 8). Tableau 8 Résultats d'efficacité de l'étude ML18147 (population ITT) ML18147 Chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou fluoropyrimidine/oxaliplatine Chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou fluoropyrimidine/oxaliplatine + Avastina Nombre de patients 410 409 Survie Globale Médiane (mois) 9,8 11,2 Risque relatif (IC 95%) 0,81 (0,69 ; 0,94) (p = 0,0062) Survie sans progression Médiane (mois) 4,1 5,7 Risque relatif (IC 95%) 0,68 (0,59 ; 0,78) (p < 0,0001) Taux de réponse objective (ORR) Nombre de patients inclus dans l'analyse 406 404 Taux 3,9% 5,4% (p = 0,3113) a 5 mg/kg toutes les 2 semaines or 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines Des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression ont été observées. Le taux de réponse objective était faible dans les deux bras de traitement et la différence n'était pas significative. L'étude E3200 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à 5 mg/kg par semaine chez les patients naïfs de bevacizumab, alors que l'étude ML18147 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à 2,5 mg/kg par semaine chez des patients pré-traités par bevacizumab. Une comparaison croisée des études sur les données d'efficacité et de tolérance est limitée en raison de différences entre ces études, plus particulièrement sur les populations de patients, l'exposition préalable au bevacizumab et les traitements de chimiothérapie. Les posologies de bevacizumab de 5 mg/kg par semaine et de 2,5 mg/kg par semaine ont chacune apporté un bénéfice statistiquement significatif en ce qui concerne la survie globale (RR= 0,751 dans l'étude E3200 ; RR = 0,81 dans l'étude ML18147) et la survie sans progression (RR= 0,518 dans l'étude E3200 ; RR= 0,68 dans l'étude ML18147). En termes de tolérance, l'incidence globale des effets indésirables de grades 3 à 5 a été plus élevée dans l'étude E3200 que dans l'étude ML18147. Cancer du sein métastatique (CSm) Deux larges études de phase III avaient pour objectif d'évaluer l'effet d'Avastin en association à deux chimiothérapies distinctes, avec comme critère principal : la Survie Sans Progression (PFS). Une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS a été observée dans chacune des deux études. Les résultats de PFS pour chaque chimiothérapie de l'indication sont résumés ci-dessous : " Etude E2100 (paclitaxel) " Augmentation de la médiane de PFS de 5,6 mois, risque relatif 0,421 (p< 0,0001, IC 95% : [0,343 ; 0,516]) " Etude AVF3694g (capécitabine) " Augmentation de la médiane de PFS 2,9 mois, risque relatif 0,69 (p=0,0002, IC 95% : [0,56 ; 0,84]) Des informations complémentaires sur chaque étude sont présentées ci-dessous. ECOG E2100 L'étude E2100 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant Avastin en association au paclitaxel en première ligne de traitement des patients atteints de cancers du sein métastatique ou en rechute locale et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique ou en rechute locale. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du paclitaxel seul (90 mg/m² en perfusion I.V. d'1 heure une fois par semaine 3 semaines sur 4) soit du paclitaxel en association à Avastin (10 mg/kg en perfusion I.V. toutes les 2 semaines). Un traitement antérieur de la maladie métastatique par hormonothérapie était autorisé. Un traitement adjuvant antérieur par taxane était autorisé, uniquement s'il avait été terminé au moins 12 mois avant l'entrée dans l'étude. Parmi les 722 patients de l'étude, la majorité (90 %) avait un statut HER2-négatif. Un petit nombre de patients avait un statut inconnu (8 %) ou un statut HER2-positif confirmé (2 %) et avait été précédemment traité par trastuzumab ou considéré comme non éligible au trastuzumab. Par ailleurs, 65 % des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante comportant des taxanes (19 %) et des anthracyclines (49 %). Les patients avec des métastases du système nerveux central, y compris celles antérieurement traitées ou opérées étaient exclus. Dans l'étude E2100, les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie. Dans les cas où un arrêt prématuré de la chimiothérapie était nécessaire, le traitement par Avastin en monothérapie était poursuivi jusqu'à progression de la maladie. Les caractéristiques des patients étaient similaires dans les deux bras de traitement. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression (PFS), selon une évaluation de la progression de la maladie faite par les investigateurs de l'étude. De plus, une revue indépendante du critère principal a également été réalisée. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 9. Tableau 9 Résultats d'efficacité dans l'étude E2100 : Survie Sans Progression Evaluation des investigateurs* Evaluation de la revue indépendante Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/Avastin (n=368) Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/Avasti n (n=368) Survie sans progression médiane (mois) 5,8 11,4 5,8 11,3 Risque relatif (Hazard ratio) (IC 95 %) 0,421 (0,343 ; 0,516) 0,483 (0,385 ; 0,607) Valeur du p <0,0001 <0,0001 Taux de réponse (chez le s patients ayant une maladie mesurable) Evaluation des investigateurs Evaluation de la revue indépendante Paclitaxel (n=273) Paclitaxel/Avastin (n=252) Paclitaxel (n=243) Paclitaxel/Avasti n (n=229) % de patients avec une réponse objective 23,4 48,0 22,2 49,8 Valeur du p <0,0001 <0,0001 * Analyse primaire Survie globale Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/Avastin (n=368) Survie globale médiane (mois) 24,8 26,5 Risque relatif (Hazard ratio) (IC 95 %) 0,869 (0,722 ; 1,046) Valeur du p 0,1374 Le bénéfice clinique de Avastin évalué par la PFS a été retrouvé dans tous les sous-groupes testés prévus au protocole (y compris l'intervalle libre sans récidive, le nombre de sites métastatiques, un traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante et le statut des récepteurs aux estrogènes). Etude AVF3694g L'étude AVF3694g était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'Avastin en association à une chimiothérapie comparé à une chimiothérapie seule, en traitement de 1ère ligne, chez des patients présentant un cancer du sein métastatique HER-2 négatif ou localement récidivant. La chimiothérapie était choisie à la discrétion de l'investigateur avant la randomisation selon un ratio 2:1, pour recevoir soit une chimiothérapie plus Avastin, soit une chimiothérapie plus placebo. Les choix de chimiothérapies comprenaient la capécitabine, un taxane (particules de protéines liées au paclitaxel, docetaxel), des traitements à base d'anthracyclines (doxorubicine/cyclophosphamide, epirubicin/cyclophosphamide, 5-fluorouracil/doxorubicine/cyclophosphamide, 5-fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide) administrés toutes les 3 semaines. Avastin ou le placebo était administré à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines. Cette étude comprenait une phase de traitement en aveugle, une phase optionnelle en ouvert après progression et une phase de suivi de la survie. Durant la phase de traitement en aveugle, les patients ont reçu une chimiothérapie en association au médicament (Avastin ou au placebo) toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité limitant le traitement, ou décès. Après progression documentée de la maladie, les patients qui entraient dans la phase optionnelle en ouvert pouvaient recevoir Avastin en ouvert en association à un large choix de traitement de deuxième ligne. Les analyses statistiques ont été réalisées indépendamment pour : 1) les patients traités par capécitabine en association à Avastin ou au placebo ; 2) les patients traités par une chimiothérapie à base de taxanes ou d'anthracyclines en association à Avastin ou au placebo. Le critère principal était la Survie Sans Progression (PFS) basé sur l'évaluation de l'investigateur. Par ailleurs, le critère principal était également évalué par un Comité de Revue Indépendant. Les résultats de cette étude, pour les analyses de survie sans progression et de taux de réponses définies dans le protocole final, pour la cohorte capécitabine de l'étude AVF3694g, indépendante et de puissance nécessaire pour pouvoir conclure, sont présentés dans le tableau 10. Les résultats d'une étude exploratoire de la survie globale avec 7 mois supplémentaires de suivi (environ 46% des patients étaient décédés) sont également présentés. Le pourcentage de patients ayant reçu Avastin pendant la phase en ouvert était de 62,1% dans le bras capécitabine + placebo et de 49,9% dans le bras capécitabine + Avastin. Tableau 10 Résultats d'efficacité de l'étude AVF3694g: Capécitabinea et Avastin/Placebo (Cap + Avastin/Pl) Survie sans progressionb Evaluation des investigateurs Evaluation du Comité de Revue Indépendant Cap + Pl (n= 206) Cap + Avastin (n=409) Cap + Pl (n= 206) Cap + Avastin (n=409) Médiane de la survie sans progression (mois) 5,7 8,6 6,2 9,8 Risque relatif (hazard ratio) vs bras placebo (IC 95 %) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) valeur du p 0,0002 0,0011 Taux de réponse (pour les patients avec une maladie mesurable)b Cap + Pl (n= 161) Cap + Avastin (n=325) % de patients avec une réponse objective 23,6 35,4 valeur du p 0,0097 Survie globaleb Risque relatif (hazard ratio) vs bras placebo (IC 95 %) 0,88 (0,69 ; 1,13) valeur exploratoire du p 0,33 a 1000 mg/m² administré par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines b Cette analyse stratifiée incluait tous les évènements de progression ou de décès exceptés ceux liés à des traitements hors protocole initiés avant que la progression ne soit documentée ; les données de ces patients étaient censurées au moment de la dernière évaluation tumorale avant le début du traitement hors protocole. Une analyse non stratifiée de la PFS (évaluée par les investigateurs) a été réalisée sans censurer les traitements hors protocole avant progression de la maladie. Les résultats de ces analyses étaient très similaires à ceux de la survie sans progression du critère principal. Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) La tolérance et l'efficacité de Avastin associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, en traitement de première ligne chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde, ont été étudiées dans les études E4599 et BO17704. Un bénéfice sur la survie globale a été démontré dans l'étude E4599 avec bevacizumab à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines. L'étude BO17704 a démontré que les posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg toutes les 3 semaines augmentent la survie sans progression et le taux de réponse. E4599 L'étude E4599 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant Avastin en traitement de première ligne du CBNPC localement avancé (stade IIIb avec épanchement pleural malin), métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde. Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie à base de sels de platine (perfusion IV de paclitaxel 200 mg/m2 et de carboplatine ASC = 6,0) (PC) le premier jour de chaque cycle de 3 semaines pendant 6 cycles maximum de PC, en association avec Avastin à la dose de 15 mg/kg en perfusion IV le premier jour de chaque cycle de 3 semaines. A l'issue de 6 cycles complets de chimiothérapie carboplatine / paclitaxel ou en cas d'arrêt prématuré de la chimiothérapie, les patients du groupe Avastin + carboplatine / paclitaxel ont continué à recevoir Avastin en monothérapie toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie. 878 patients ont été randomisés dans les 2 groupes. Pendant l'essai, parmi les patients ayant reçu le traitement à l'étude, 32,2 % (136/422) ont reçu entre 7 et 12 administrations de Avastin et 21,1 % (89/422) des patients ont reçu 13 administrations ou plus de Avastin. Le critère principal de l'étude était la durée de survie. Les résultats sont présentés dans le tableau 11. Tableau 11 Résultats d'efficacité de l'étude E4599 Groupe 1 Carboplatine / Paclitaxel Groupe 2 Carboplatine / Paclitaxel + Avastin 15 mg/kg toutes les 3 semaines Nombre de patients 444 434 Survie globale Temps median (mois) 10,3 12,3 Risque relatif (Hazard ratio) 0,80 (p=0,003) 95 % IC (0,69 ; 0,93) Survie sans progression (PFS) Temps median (mois) 4,8 6,4 Risque relatif (Hazard ratio) 0,65 (p<0,0001) 95 % IC (0,56 ; 0,76) Taux de réponse globale Taux ( %) 12,9 29,0 (p<0,0001) Dans une analyse exploratoire, l'amplitude du bénéfice en survie globale était moins prononcée dans le sous-groupe des patients dont l'histologie était autre qu'un adénocarcinome. BO17704 L'étude BO17704 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, évaluant Avastin en association au cisplatine et à la gemcitabine versus placebo en association au cisplatine et à la gemcitabine, en première ligne de traitement du CBNPC non épidermoïde localement avancé (stade IIIb avec métastases ganglionnaires supraclaviculaires ou épanchement pleural ou péricardique malin), métastatique ou en rechute. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression, les objectifs secondaires comprenaient la durée de la survie globale. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit la chimiothérapie à base de sels de platine (CG) : 80 mg/m² de cisplatine en perfusion intraveineuse à J1 et 1250 mg/m² de gemcitabine par perfusion intraveineuse à J1 et J8 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à 6 cycles associé au placebo, soit CG en association à Avastin à la dose de 7,5 mg/kg ou de 15 mg/kg en perfusion IV à J1 de chaque cycle de 3 semaines. Dans le bras Avastin, les patients pouvaient recevoir Avastin en monothérapie une fois toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité non acceptable. Les résultats de l'étude montrent que 94 % des patients éligibles (277/296) ont reçu bevacizumab en monothérapie au cycle 7. Une proportion élevée de patients (environ 62 %) ont reçu différents types de traitements anticancéreux non spécifiés par le protocole, ce qui a pu impacter l'analyse de la survie globale. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 12. Tableau 12 Résultats d'efficacité de l'étude BO17704 Cisplatine / Gemcitabine/ placebo Cisplatine / Gemcitabine/ Avastin 7,5 mg/kg Toutes les 3 semaines Cisplatine / Gemcitabine/ Avastin 15 mg/kg Toutes les 3 semaines Nombre de patients 347 345 351 Survie sans progression (PFS) Temps médian (mois) Risque relatif (Hazard ratio) 6,1 6,7 (p= 0,0026) 0,75 [0,62 ; 0,91] 6,5 (p= 0,0301) 0,82 [0,68 ; 0,98] Meilleur taux de réponse globale a 20,1 % 34,1 % (p< 0,0001) 30,4 % (p=0,0023) a patients dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude. Survie globale Temps médian (mois) Risque relatif (Hazard ratio) 13,1 13,6 (p = 0,4203) 0,93 [0,78 ; 1,11] 13,4 (p = 0,7613) 1,03 [0,86 ; 1,23] Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm) Avastin en association à l'interféron alfa-2a en traitement de première ligne du cancer du rein avancé et/ou métastatique (BO17705) Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, qui évaluait l'efficacité et la tolérance de Avastin en association à l'interféron (IFN) alfa-2a comparativement à l'IFN alfa-2a seul, en traitement de première ligne du CRm. Les 649 patients randomisés (641 traités) avaient un score de performance KPS (Karnofsky Performance Status) >= 70 %, et ne présentaient aucune métastase du SNC, ni dysfonctionnement organique. Les patients ont subi une néphrectomie pour un carcinome rénal primitif. Avastin à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines était administré jusqu'à progression de la maladie. L'IFN alfa-2a était administré pendant 52 semaines ou jusqu'à progression de la maladie à une posologie initiale recommandée de 9 MUI trois fois par semaine, avec une réduction de la dose à 3 MUI trois fois par semaine autorisée en deux paliers. Les patients ont été stratifiés en fonction du pays et du score de Motzer et les groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les facteurs pronostiques. L'objectif principal de l'étude était la survie globale et les objectifs secondaires incluaient la survie sans progression. L'addition de Avastin à l'IFN alpha-2a a significativement augmenté la survie sans progression et le taux de réponse tumorale objective. Ces résultats ont été confirmés par une revue radiologique indépendante. Toutefois, l'augmentation de 2 mois du critère principal, la survie globale, n'a pas été cliniquement significative (HR = 0,91). Une proportion importante de patients (approximativement 63 % IFN/placebo; 55 % Avastin/IFN) ont reçu après l'étude des traitements anticancéreux non spécifiés initialement dans le protocole, dont des agents antinéoplasiques, ce qui peut avoir eu un impact sur l'analyse de la survie globale. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 13. Tableau 13 Résultats d'efficacité pour l'étude BO17705 BO17705 Placebo+ IFNa Bvb + IFNa Nombre de patients 322 327 Survie sans progression Médiane (mois) Risque relatif (Hazard ratio) Intervalle de confiance 95 % 5,4 10,2 0,63 0,52;0,75 (p < 0,0001) Taux de réponse objective ( %) chez les patients ayant une lésion mesurable n Taux de réponse 289 306 12,8 % 31,4 % (valeur du p < 0,0001) a Interféron alfa-2a 9 MUI 3x/semaine b Bevacizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines Survie globale Médiane (mois) Risque relatif (Hazard ratio) Intervalle de confiance 95 % 21,3 23,3 0,91 0,76 ; 1,10 (valeur du p = 0,3360) Un modèle exploratoire de régression multivariée de Cox utilisant une méthode de sélection pas à pas (backward) a identifié des facteurs pronostiques à l'inclusion qui étaient fortement associés à la survie indépendamment du traitement : sexe, nombre de leucocytes, plaquettes, perte de poids dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, nombre de site métastatiques, somme des plus grands diamètres des lésions cibles, score de Motzer. L'ajustement de ces facteurs à l'inclusion a conduit à un risque relatif pour le traitement de 0,78 (IC 95 % [0,63 ; 0,96], p = 0,0219), indiquant une réduction du risque de décès de 22 % dans le bras Avastin + IFN alpha-2a comparé au bras IFN alpha-2a. Comme pré-spécifié dans le protocole, la dose d'IFN alpha-2a a été réduite de 9 MUI à 6 MUI, ou 3 MUI trois fois par semaine chez 97 patients du groupe IFN alpha-2a et 131 patients du groupe Avastin. D'après le taux de survie sans progression de la maladie au cours du temps, cette réduction de la dose d'IFN alpha-2a ne semble pas avoir eu d'effet sur l'efficacité de l'association Avastin et IFN alpha-2a, comme démontré par l'analyse en sous-groupe. Les 131 patients du groupe Avastin + IFN alpha-2a ayant reçu une dose d'IFN alpha-2a réduite et maintenue à 6 ou 3 MUI, ont présenté un taux de survie sans progression de la maladie à 6, 12 et 18 mois de respectivement 73, 52 et 21 %, comparés à 61, 43 et 17 % dans la population totale des patients ayant été traités par Avastin + IFN alpha-2a. AVF2938 Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, en double aveugle, comparant l'administration de Avastin à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et la même posologie de Avastin en association à 150 mg par jour d'erlotinib, chez les patients souffrant de cancer du rein métastatique à cellules claires. Un total de 104 patients a été randomisé pour recevoir le traitement : 53 patients ont reçu 10 mg/kg de Avastin toutes les 2 semaines plus placebo et 51 patients ont reçu 10 mg/kg de Avastin toutes les 2 semaines plus 150 mg par jour d'erlotinib. L'analyse du critère principal de l'étude n'a montré aucune différence entre le groupe Avastin + placebo et le groupe Avastin + erlotinib (survie sans progression médiane de 8,5 mois contre 9,9 mois). Sept patients de chaque groupe ont présenté une réponse objective. L'association de l'erlotinib au bevacizumab n'a pas entraîné d'augmentation de la survie globale (risque relatif, 1,764 ; p=0,1789), de la durée de réponse objective (6,7 vs 9,1 mois) ou du temps de progression des symptômes (risque relatif, 1,172 ; p=0,5076). AVF0890 11 s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, comparant l'efficacité et la tolérance du bevacizumab versus placebo. Un total de 116 patients a été randomisé pour recevoir 3 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines (n=39), 10 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines (n=37) ou un placebo (n=40). Une analyse intermédiaire a montré qu'il y avait une prolongation significative du temps jusqu'à progression de la maladie dans le groupe traité par 10 mg/kg de bevacizumab comparé au groupe placebo (risque relatif, 2,55 ; p<0,001). Il y avait une petite différence, à la limite de la significativité, dans le temps jusqu'à progression de la maladie entre le groupe traité par 3 mg/kg de bevacizumab et le groupe placebo (risque relatif, 1,26 ; p=0,053). Cinq patients ont présenté une réponse objective (partielle), et chacun d'entre eux avait reçu la dose de 10 mg/kg de bevacizumab ; le taux de réponse objective pour la dose de 10 mg/kg était de 10 %. Cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal primitif Traitement de première ligne du cancer de l'ovaire La tolérance et l'efficacité de Avastin, en traitement de première ligne chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, ont été étudiées dans deux essais de phase III (GOG-0218 et BO17707) qui évaluaient l'effet de l'ajout de Avastin au carboplatine et au paclitaxel comparé à un traitement de chimiothérapie seul. GOG-0218 L'étude GOG-0218 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, à trois bras, évaluant l'effet de l'ajout de Avastin à un traitement de chimiothérapie approuvé (carboplatine et paclitaxel) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, à des stades avancés (stades FIGO III B, III C et IV). Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l'ovaire un traitement avec du bevacizumab, ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ou traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou pelvienne étaient exclues de l'étude. Un total de 1873 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les trois bras suivants : " Bras CPP : Cinq cycles de placebo (à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivi du placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois. " Bras CPB15 : Cinq cycles de Avastin (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivis du placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois. " Bras CPB15+ : Cinq cycles de Avastin (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivis de Avastin en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois. La majorité des patientes incluses dans l'étude était de type caucasien (87 % dans les 3 bras) ; l'âge médian était de 60 ans dans les bras CPP et CPB15 et de 59 ans dans le bras CPB15+ ; 29 % des patientes des bras CPP et CPB15 et 26 % des patientes du bras CPB15+ avaient plus de 65 ans. Globalement, environ 50 % des patientes avaient un indice de performance GOG de 0 à l'inclusion, 43% un indice de performance GOG de 1 et 7 % un indice de performance GOG de 2. La plupart des patientes étaient atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire (82 % dans les bras CPP et CPB15, 85 % dans le bras CPB15+) ; viennent ensuite celles atteintes d'un cancer péritonéal primitif (16 % dans le bras CPP, 15 % dans le bras CPB15, 13 % dans le bras CPB15+), puis enfin celles atteintes d'un cancer des trompes de Fallope (1 % dans le bras CPP, 3 % dans le bras CPB15, 2 % dans le bras CPB15+). La majorité des patientes avait un adénocarcinome de type histologique séreux (85 % dans les bras CPP et CPB15, 86 % dans le bras CPB15+). Globalement, environ 34 % des patientes avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse optimale, 40 % des patientes avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse suboptimale et 26 % étaient de stade IV. Le critère principal était la survie sans progression (PFS) basée sur l'évaluation de la progression de la maladie par les investigateurs, à partir de scanners, du taux du marqueur CA 125 ou d'une détérioration symptomatique durant le protocole. Par ailleurs, une analyse pré-définie des données censurant les événements de progression définis sur la base de l'augmentation du CA 125 a été conduite, ainsi qu'une revue indépendante de la PFS déterminée par les scanners. L'objectif principal d'amélioration de la PFS a été atteint. Les patientes ayant reçu du bevacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du bevacizumab seul (CPB15+), ont eu une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS, comparée aux patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne. Aucun bénéfice cliniquement pertinent en PFS n'a été observé chez les patientes ayant reçu du bevacizumab en association à la chimiothérapie et n'ayant pas continué à recevoir du bevacizumab seul (CPB15). Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 14. Tableau 14 Résultats d'efficacité de l'étude GOG-0218 Survie sans progression (PFS) 1 CPP (n = 625) 10,6 CPB15 (n = 625) 11,6 CPB15+ (n = 623) 14,7 Médiane de la survie sans progression (mois) Risque relatif (Hazard ratio) (Intervalle de confiance de 95 %) 2 0,89 (0,78 ; 1.02) 0,70 (0.61 ; 0.81) Valeur du p 3, 4 0,0437 < 0,0001 Taux de réponse objective 5 CPP (n = 396) 63,4 CPB15 (n = 393) CPB15+ (n = 403) % de patientes avec une réponse objective 66,2 66,0 Valeur du p 0,2341 0,2041 Survie Globale 6 CPP (n = 625) 40,6 CPB15 (n = 625) 38,8 CPB15+ (n = 623) 43,8 Médiane de survie globale (mois) Risque relatif (Hazard Ratio) (Intervalle de confiance de 95 %) 2 Valeur du p 3 1,07 (0,91 ; 1,25) 0,2197 0,88 (0,75 ; 1,04) 0,0641 1 Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off). 2 Relatif au bras contrôle. Valeur du p (test du log-rank unilatéral) 3 Test du log-rank unilatéral 4 Soumis à une valeur seuil de p de 0,0116 5 Patiente ayant une maladie mesurable initialement 6 Analyse de la survie globale finale évaluée au moment où 46,9 % des patientes étaient décédées. Des analyses pré-définies de la PFS ont été conduites, toutes avec un cut-off au 29 septembre 2009. Les résultats de ces analyses pré-définies sont comme suit : " L'analyse prévue au protocole de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et traitements hors protocole non censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,71 (IC 95 % : 0,61-0,83, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 10,4 mois dans le bras CPP et de 14,1 mois dans le bras CPB15+. " L'analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,52-0,75, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 12,0 mois dans le bras CPP et de 18,2 mois dans le bras CPB15+. " L'analyse de la PFS déterminée par le comité de revue indépendant (traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,50-0,77, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 13,1 mois dans le bras CPP et de 19,1 mois dans le bras CPB15+. Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l'exérèse, sont résumées dans le Tableau 15. Ces résultats démontrent une robustesse de l'analyse de la PFS telle que présentée dans le Tableau 14. Tableau 15 Résultats de la PFS1 par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude GOG-0218 Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale2,3 CPP (n = 219) 12,4 CPB15 (n = 204) 14,3 CPB15+ (n = 216) 17,5 Médiane de la survie sans progression (mois) Risque relatif (IC 95 %)4 0,81 (0,62 ; 1,05) 0,66 (0,50 ; 0,86) Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale 3 CPP (n = 253) 10,1 CPB15 (n = 256) 10,9 CPB15+ (n = 242) 13,9 Médiane de la survie sans progression (mois) Risque relatif (IC 95 %)4 0,93 (0,77 ; 1,14) 0,78 (0,63 ; 0,96) Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV CPP (n = 153) 9,5 CPB15 (n = 165) 10,4 CPB15+ (n = 165) 12,8 Médiane de la survie sans progression (mois) Risque relatif (IC 95 %)4 0,90 (0,70 ; 1,16) 0,64 (0,49 ; 0,82) 1 Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off). 2 Avec une maladie résiduelle macroscopique 3 3,7 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB 4 Relatif au bras contrôle. BO17707 (ICON7) L'étude BO17707 était une étude de phase III, à deux bras, multicentrique, randomisée, contrôlée, en ouvert comparant l'effet de l'ajout de Avastin à l'association carboplatine plus paclitaxel chez des patientes, atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif de stade FIGO I ou IIA (Grade 3 ou histologie à cellules claires uniquement ; n=142), ou de stade de FIGO IIB IV (tous les grades et tous les types histologiques ; n=1386), après chirurgie (NCI-CTCAE v.3). Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l'ovaire un traitement avec du bevacizumab, ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ou un traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou pelvienne, étaient exclues de l'étude. Un total de 1528 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants : " Bras CP : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles d'une durée de 3 semaines. " Bras CPB 7,5+ : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles d'une durée de 3 semaines plus Avastin (7,5 mg/kg toutes les 3 semaines) pendant 12 mois maximum (Avastin démarrait au cycle 2 de la chimiothérapie si le traitement avait été initié dans les 4 semaines suivant la chirurgie ou au cycle 1 si le traitement avait été initié plus de 4 semaines après la chirurgie). La majorité des patientes incluses dans l'étude était de type caucasien (96 %) ; l'âge médian était de 57 ans dans les deux bras de traitement, 25 % des patientes de chaque bras avaient 65 ans ou plus et environ 50 % des patientes avaient un indice de performance ECOG de 1 ; 7 % des patientes de chaque bras avaient un indice de performance ECOG de 2. La majorité des patientes était atteinte d'un cancer épithélial de l'ovaire (87,7 %) ; viennent ensuite celles atteintes d'un cancer péritonéal primitif (6,9 %), puis celles atteintes d'un cancer des trompes de Fallope (3,7 %) ou celles ayant un mixte des 3 origines (1,7 %). La plupart des patientes étaient de stade FIGO III (68 % dans les deux bras), puis 13 % et 14 % de stade FIGO IV, 10 % et 11 % de stade FIGO II et 9 % et 7 % de stade FIGO I. La majorité des patientes de chaque bras de traitement (74 % et 71 %) avaient des tumeurs primaires peu différenciées (Grade 3) lors de la randomisation (NCI-CTCAE v.3). L'incidence de chaque sous-type histologique du cancer épithélial de l'ovaire était similaire entre les deux bras de traitement ; 69 % des patientes dans chaque bras de traitement avaient un adénocarcinome de type histologique séreux. Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon RECIST. L'objectif principal d'amélioration de la PFS a été atteint. Les patientes ayant reçu du bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du bevacizumab seul pendant 18 cycles au maximum, ont eu une amélioration de la PFS statistiquement significative comparée aux patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne. Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 16. Tableau 16 Résultats d'efficacité de l'étude BO17707 (ICON7) Survie sans progression (PFS) CP CPB7,5+ (n = 764) (n =764) Médiane de la survie sans 16,9 19,3 progression PFS (mois) 2 Risque relatif [Intervalle de 0,86 [0,75; 0,98] confiance de 95 %] 2 (valeur du p = 0,0185) Taux de réponse objective 1 Taux de réponse CP (n = 277) 54,9% CPB7,5+ (n = 272) 64,7% (p-value = 0,0188) Survie globale 3 Médiane (mois) CP (n = 764) Non atteinte CPB7.5+ (n = 764) Non atteinte Risque relatif [Intervalle de confiance de 95 %] 0,85 [0,70; 1,04] (valeur du p = 0,1167) 1 Chez les patientes ayant une maladie mesurable au moment de la randomisation. 2 Analyse de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 30 novembre 2010 (cut-off). 3 Analyse exploratoire de la survie globale au moment où environ 25 % des patientes étaient décédées. L'analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 28 février 2010 (cut-off) montre un risque relatif non stratifié de 0,79 (IC 95 % : 0,68 ; 0,91, valeur du p du test du log-rank bilatéral 0,0010) avec une médiane de PFS de 16,0 mois dans le bras CP et de 18,3 mois dans le bras CPB 7,5+. Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l'exérèse, sont résumées dans le Tableau 17. Ces résultats démontrent une robustesse de l'analyse primaire de la PFS telle que présentée dans le Tableau 16. Tableau 17 Résultats de la PFS1 par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude BO17707 (ICON7) Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale 23 CP (n = 368) 17,7 CPB7,5+ (n = 383) 19,3 Médiane de la survie sans progression (mois) Risque relatif (IC 95 %)4 0,89 (0,74 ; 1,07) Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale 3 CP (n = 154) 10,1 CPB7,5+ (n = 140) 16,9 0,67 (0,52 ; 0,87) Médiane de la survie sans progression (mois) Risque relatif (IC 95 %)4 Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV CP (n = 97) 10,1 CPB7,5+ (n = 104) Médiane de la survie sans progression (mois) Risque relatif (IC 95 %)4 13,5 0,74 (0,55 ; 1,01) 1 Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS à la date du 30 novembre 2010 (cut-off). 2 Avec ou sans maladie résiduelle macroscopique 3 5,8 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB 4 Relatif au bras contrôle. Cancer de l'ovaire en rechute AVF4095g La tolérance et l'efficacité de Avastin chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui n'avaient pas reçu précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive ou de traitement antérieur par Avastin, ont été étudiées dans un essai de phase III randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo (AVF4095g). L'étude comparait l'effet de l'ajout de Avastin à la chimiothérapie carboplatine et gemcitabine, suivi de Avastin en monothérapie jusqu'à progression, à un traitement de chimiothérapie carboplatine et gemcitabine seul. Seules ont été incluses dans cette étude, les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, péritonéal primitif ou des trompes de Fallope, histologiquement documenté et ayant récidivé plus de 6 mois après le traitement de chimiothérapie à base de sels de platine, qui n'avaient pas reçu préalablement de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive et qui n'ont pas été traitées préalablement par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF. Un total de 484 patientes atteintes d'une maladie mesurable a été randomisé, en proportion égale (1 :1), dans les deux bras suivants : " Carboplatine (ASC 4, Jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m², Jours 1 et 8) suivis du placebo toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles, suivis du placebo (toutes les 3 semaines) seul jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. " Carboplatine (ASC 4, Jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m², Jours 1 et 8) suivis de Avastin (15 mg/kg, Jour 1) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles, suivis de Avastin (15 mg/kg toutes les 3 semaines) seul jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon RECIST 1.0 mis à jour. Les critères supplémentaires comprenaient la réponse objective, la durée de la réponse, la survie globale et la tolérance. Une revue indépendante de critère principal a également été conduite. Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 18 Tableau 18 Résultats d'efficacité de l'étude AVF4095 Survie sans progression Evaluation des investigateurs Evaluation du Comité de Revue Indépendant Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) Traitements hors protocole non censurés Médiane de la survie sans progression (mois) 8,4 12,4 8,6 12,3 Risque relatif (IC 95 %) 0,524 [0,425 ; 0,645] 0,480 [0,377 ; 0,613] Valeur du p <0,0001 <0,0001 Traitements hors protocole censurés Médiane de la survie sans progression (mois) 8,4* 12,4* 8,6 12,3 Risque relatif (IC 95 %) 0,484 [0,388 ; 0,605]* 0,451 [0,351 ; 0,580] Valeur du p <0,0001* <0,0001 Taux de réponse objective Evaluation des investigateurs Evaluation du Comité de Revue Indépendant Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) % de patientes avec une réponse objective 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% Valeur du p <0,0001 <0,0001 Survie globale** Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) Médiane de la survie globale (mois) 33,7 33,4 Risque relatif (IC 95 %) 0,96 [0,760 ; 1,214] Valeur du p 0,7360 * Analyse primaire ** Analyse intermédiaire de la survie globale spécifique au protocole, réalisée au moment où environ 59 % des patientes étaient décédées. Les analyses de la survie sans progression en sous-groupe dépendant du moment de la rechute après le dernier traitement à base de sels de platine, sont résumées dans le tableau 19. Tableau 19 Survie sans progression entre le dernier traitement à base de sels de platine et la rechute Evaluation des investigateurs Temps depuis le dernier traitement à base de sels de platine et la rechute Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) 6- 12 mois (n=202) Médiane 8,1 10,6 Risque relatif (IC 95 %) 0,35 (0,24 - 0,51) > 12 mois (n=282) Médiane 10,2 12,5 Risque relatif (IC 95 %) 0,57 (0,41 - 0,79) Population pédiatrique L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le bevacizumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le carcinome mammaire, l'adénocarcinome du côlon et du rectum, le carcinome bronchique (carcinomes à petites cellules et non à petites cellules), le carcinome du rein et urothélial (exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein, du carcinome et de la tumeur rhabdoïde du rein), le carcinome ovarien (exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales), le carcinome des trompes de Fallope (exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales) et le carcinome péritonéal (exclusion des blastomes et des sarcomes). Aucune activité anti-tumorale n'a été observée dans le cadre de deux études parmi un total de 30 enfants âgés de plus de 3 ans, atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression, traités par du bevacizumab et de l'irinotecan. Il n'y a pas assez d'informations permettant de déterminer la tolérance et l'efficacité du bevacizumab chez des enfants atteints d'un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué. Dans une étude à un seul bras (PBTC-022), 18 enfants atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression autre que pontique (dont 8 patients atteints d'un glioblastome [de grade IV selon la classification de l'OMS], 9 d'un astrocytome anaplasique [grade III] et 1 d'un oligodendrogliome anaplasique [grade III]) ont été traités par du bevacizumab (10mg/kg) à deux semaines d'intervalle puis par du bevacizumab en association au CPT-11 (125-350 mg/m²) une fois toutes les deux semaines jusqu'à progression. Aucune réponse radiologique objective (partielle ou complète) (selon les critères de MacDonald) n'a été observée. La toxicité et les effets indésirables comprenaient l'hypertension artérielle, la fatigue ainsi que des ischémies du SNC avec déficit neurologique aigu. Dans une série rétrospective monocentrique, 12 enfants atteints d'un gliome de haut grade en rechute ou en progression (3 de grade IV selon la classification de l'OMS, 9 de grade III), ont été traités de manière consécutive (de 2005 à 2008) par du bevacizumab (10 mg/kg) et de l'irinotecan (125 mg/m²) toutes les deux semaines. Il n'y a eu aucune réponse complète et deux réponses partielles (selon les critères de MacDonald).

Indications

Bevacizumab en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, est indiqué chez les patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique. Bevacizumab en association au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique. Pour une information complémentaire concernant le statut du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), référez-vous à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques. Bevacizumab en association à la capécitabine, est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d'autres options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n'est pas considéré comme approprié. Les patients ayant reçu un traitement à base de taxanes et d'anthracyclines en situation adjuvante au cours des 12 derniers mois, doivent être exclus d'un traitement par Avastin en association à la capécitabine. Pour une information complémentaire concernant le statut HER2, référez-vous à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques. Bevacizumab, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde. Bevacizumab, en association à l'interféron alfa-2a, est indiqué en traitement de première ligne, chez les patients adultes atteints de cancer du rein avancé et/ou métastatique. Bevacizumab, en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique)III B, III C et IV) du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif chez des patientes adultes. Bevacizumab, en association au carboplatine et à la gemcitabine, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en première récidive, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.

Du moins cher

Bévacizumab

YPEVA, 100 MG ( 25 MG / ML ) GGénérique

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Boite d'un flacon de 4 ML, Solution à diluer pour perfusion IV

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Bévacizumab

YPEVA, 400 MG ( 25 MG / ML ) GGénérique

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SOTHEMA

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Sothema est une société marocaine créée en 1976 sous la dénomination de Société de Thérapeutique Marocaine. Sothema dispose d'unités de production spécialisées dans différents types de produits, et on peut diviser ses activités en Fabrication sous licence et Façonnage. Sothema est le premier laboratoire pharmaceutique marocain ayant une filiale à l'étranger. WEST AFRIC PHARMA est placée au Sénégal, pour encourager l'industrie pharmaceutique et faciliter l'accès aux médicaments. En 2009, Sothema occupe le 6ème rang sur le marché national soit 7.38% de la part de marché.

Médicament

Principe

Générique

Laboratoire