Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : PRODUITS A VISEE DIGESTIVE ET METABOLIQUE - enzymes, code ATC : A16AB09.
- Le syndrome de Hunter est une affection liée au chromosome X due à un déficit en iduronate-2-sulfatase (enzyme lysosomale). L'iduronate-2-sulfatase joue un rôle dans le catabolisme du dermatane sulfate et de l'héparane sulfate (glycosaminoglycanes - GAG) en clivant les portions sulfate liées à l'oligosaccharide. Du fait de l'absence ou du déficit de l'iduronate-2-sulfatase chez les patients atteints du syndrome de Hunter, les glycosaminoglycanes s'accumulent progressivement dans les cellules, conduisant à un engorgement cellulaire, une organomégalie, une destruction des tissus et un dysfonctionnement des fonctions organiques.
- L'idursulfase est une forme purifiée de l'enzyme lysosomale iduronate-2-sulfatase. Elle est produite à partir d'une lignée cellulaire humaine lui conférant un profil de glycosylation humain analogue à celui de l'enzyme produite naturellement. L'idursulfase est sécrétée sous la forme d'une glycoprotéine de 525 acides aminés contenant 8 sites de glycosylation N-liés occupés par des chaînes d'oligosaccharides de type complexe, hybride et riche en mannose. L'idursulfase a un poids moléculaire d'environ 76 kD.
- Le traitement par Elaprase par voie intraveineuse des patients atteints du syndrome de Hunter permet la capture de l'enzyme exogène dans les lysosomes cellulaires. Les résidus mannose-6-phosphate (M6P) des chaînes d'oligosaccharides permettent une liaison spécifique de l'enzyme aux récepteurs du M6P de la surface cellulaire, entraînant une internalisation cellulaire de l'enzyme, un ciblage vers les lysosomes intracellulaires et le catabolisme ultérieur des GAG accumulés.
- Un total de 108 patients de sexe masculin atteints du syndrome de Hunter et présentant un large spectre de symptômes ont été inclus dans deux études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo. Cent-six (106) patients ont poursuivi le traitement au cours de deux études d'extension en ouvert.
- Au cours d'une étude clinique randomisée de 52 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, 96 patients âgés de 5 à 31 ans ont reçu soit 0,5 mg/kg d'Elaprase chaque semaine (n = 32) ou 0,5 mg/kg d'Elaprase tous les 15 jours (n = 32), soit le placebo (n = 32). L'étude incluait des patients en déficit d'activité enzymatique iduronate-2-sulfatase documenté, avec un pourcentage de CVF prédite
- Le critère primaire d'efficacité était un score polyvalent à deux composantes basé sur la somme des rangs des variations observées entre la baseline et la fin de l'étude dans la distance parcourue à pied pendant six minutes (test de marche de 6 minutes, également connu sous le nom de 6MWT) comme mesure de l'endurance et dans le pourcentage (%) de la capacité vitale forcée (CVF) prédite comme mesure de la fonction pulmonaire. Ce critère d'évaluation a montré une différence significative entre les patients sous placebo et les patients traités chaque semaine (p = 0,0049).
- Des analyses supplémentaires du bénéfice clinique ont été menées sur chacune des composantes du critère principal d'évaluation polyvalent, sur les variations absolues en CVF, sur les variations des taux urinaires en GAG, sur les volumes du foie et de la rate, sur la mesure du volume expiratoire forcé sur 1 seconde (FEV1) et sur les variations de la masse ventriculaire gauche (MVG).
Critère d'évaluation. 52 semaines de traitement 0,5 mg/kg par semaine : Pondération marginale (marge observée) Moyenne (erreur-type) : Idursulfase / Placebo // Différence moyenne entre les sujets sous traitement et les sujets sous placebo (erreur-type) // Valeur p (par rapport au Placebo).
- Polyvalent (6MWT et CVF en %) : 74,5 (4,5) / 55,5 (4,5) // 19,0 (6,5) // 0,0049.
- 6MWT (m) : 43,3 (9,6) / 8,2 (9,6) // 35,1 (13,7) // 0,0131.
- CVF prédite (%) : 4,2 (1,6) / -0,04 (1,6) // 4,3 (2,3) // 0,0650.
- CVF Volume absolu (cc) : 230,0 (40,0) / 50,0 (40,0) // 190,0 (60,0) // 0,0011.
- Concentrations urinaires en GAG (µg GAG/mg de créatinine) : -223,3 (20,7) / 52,23 (20,7) // -275,5 (30,1) //
- Variation du volume hépatique (%) : -25,7 (1,5) / -0,5 (1,6) // -25,2 (2,2) //
- Variation du volume de la rate (%) : -25,5 (3,3) / 7,7 (3,4) // -33,2 (4,8) //
- Un total de 11 patients sur les 31 patients (36%) appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire contre 5 patients sur les 31 patients (16%) appartenant au groupe sous placebo ont montré une augmentation du FEV1 d'au moins 200 cc avant ou au terme de l'étude. Ce résultat indique une amélioration dose-dépendante de l'obstruction des voies respiratoires. Les patients appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire ont montré une amélioration moyenne cliniquement significative de 15% du FEV1 au terme de l'étude.
- Les concentrations urinaires en GAG ont été normalisées en dessous de la limite supérieure à la normale (définie comme étant tant de 126,6 µg de GAG/mg de créatinine) chez 50% des patients recevant le traitement de manière hebdomadaire.
- Sur les 25 patients présentant un foie anormalement volumineux à la baseline dans le groupe sous traitement hebdomadaire, 80% d'entre eux (20 patients) ont montré une réduction de leur volume hépatique jusqu'à des valeurs normales au terme de l'étude.
- Sur les 9 patients inclus dans le groupe sous traitement hebdomadaire et présentant une rate anormalement volumineuse à la baseline, 3 ont montré une normalisation du volume de leur rate au terme de l'étude.
- Approximativement la moitié des patients appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire (15 sur 32 ; 47%) souffrait d'une hypertrophie ventriculaire gauche à la baseline (définie lorsque l'indice de MVG > 103 g/m²). Six (6) d'entre eux (40%) ont montré une normalisation du MVG au terme de l'étude.
- Il n'existe aucune donnée clinique montrant un bénéfice en terme de manifestations neurologiques de la maladie.
- Une autorisation de mise sur le marché "sous circonstances exceptionnelles" a été délivrée à ce médicament. Cela signifie qu'à cause de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur cette spécialité pharmaceutique.
L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.
Indications
- Elaprase est indiqué dans le traitement à long terme de patients atteints du syndrome de Hunter (mucopolysaccharidose de type II, MPS II).
- Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les femmes hétérozygotes. 
