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Canakinumab
Indications
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine Ilaris est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de 2 ans et plus et pesant au moins 7,5 kg dans le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), incluant : - Le syndrome de Muckle-Wells (MWS), - Le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA) / la maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), - Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire familiale au froid (FCU), présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l'éruption urticarienne induite par le froid.Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) Ilaris est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et par corticoïdes systémiques.
Ilaris peut être utilisé en monothérapie ou en association au méthotrexate.
Arthrite goutteuse Ilaris est indiqué dans le traitement symptomatique des patients adultes présentant des crises fréquentes d'arthrite goutteuse (au moins 3 crises au cours des 12 mois précédents) chez qui les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la colchicine sont contre-indiqués, mal tolérés ou n'entrainent pas de réponse suffisante et chez qui des cures répétées de corticoïdes ne sont pas appropriées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs des interleukines, Code ATC : L04AC08 Mécanisme d'action Le canakinumab est un anticorps monoclonal entièrement humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1béta) humaine d'isotype IgG1/kappa.Le canakinumab se lie avec une haute affinité à l'IL-1 bêta humaine et neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l'IL-1, empêchant ainsi l'activation génique induite par l'IL-1 bêta et la synthèse de médiateurs inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques CAPS Lors des études cliniques, il a été observé chez les patients atteints de CAPS qui présentaient une surproduction non contrôlée de l'IL-1 bêta, une réponse rapide au traitement par le canakinumab ;, des paramètres biologiques comme une élévation du taux de protéine C réactive (CRP) et de protéine amyloïde sérique A (SAA), un nombre élevé de neutrophiles et de plaquettes et une hyperleucocytose s'étant rapidement normalisés.
AJIs L' arthrite juvénile idiopathique systémique est une maladie auto-inflammatoire sévère, médiée par l'immunité innée par l' intermédiaire de cytokines pro-inflammatoires, dont l'une des principales est l'IL-1-bêta.
Les manifestations habituelles de l' AJIs comprennent notamment de la fièvre, des éruptions, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une polysérosite et une arthrite.
Le traitement par le canakinumab entraîne une amélioration rapide et prolongée des manifestations aussi bien articulaires que systémiques de l'AJIs, avec une réduction significative du nombre d'articulations inflammatoires, la résolution rapide de la fièvre et une réduction des marqueurs biologiques de la phase aiguë de l'inflammation chez la majorité des patients (voir Efficacité et sécurité clinique).
Arthrite goutteuse La crise d'arthrite goutteuse est déclenchée par la présence de cristaux d'acide urique (urate monosodique monohydraté) dans l'articulation et les tissus voisins, ce qui entraîne la production par les macrophages résidents d'IL-1 bêta via le complexe « inflammasome NALP3 ».
L'activation des macrophages et la surproduction concomitante d'IL-1 bêta entraînent une réponse inflammatoire aiguë douloureuse.
D'autres activateurs du système immunitaire inné, tels que les agonistes endogènes des récepteurs toll-like, peuvent contribuer à l'activation de la transcription du gène de l'IL-1 bêta, déclenchant alors une crise d'arthrite goutteuse.
Après le traitement par le canakinumab, les marqueurs inflammatoires CRP ou SAA et les signes d'inflammation aiguë (par exemple, douleurs, gonflement, rougeur) dans l'articulation affectée disparaissent rapidement.
Efficacité et sécurité clinique CAPS L'efficacité et la sécurité d'utilisation d'Ilaris ont été démontrées chez des patients atteints de CAPS qui présentaient des niveaux variables de sévérité de la maladie et différents phénotypes (incluant FCAS/FCU, MWS et NOMID/CINCA).
Seuls les patients avec une mutation NLRP3 confirmée ont été inclus dans l'étude pivotale.
Dans l'étude de phase I/II, le délai d'action du traitement par Ilaris a été rapide, avec la disparition ou une amélioration clinique significative des symptômes dans les 24 heures suivant l'administration.
L'augmentation des paramètres biologiques comme les taux de CRP et de SAA, de neutrophiles et de plaquettes s'est rapidement normalisée en quelques jours après l'injection d'Ilaris.
L'étude pivotale était une étude multicentrique de 48 semaines différenciée en trois phases, une période en ouvert de 8 semaines (partie I), une période randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo de 24 semaines (partie II) et une période en ouvert de 16 semaines (partie III).
L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité, la sécurité d'utilisation et la tolérance d'Ilaris (150 mg ou 2 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints de CAPS.
- Partie I : une réponse totale au traitement par Ilaris à la fois clinique et sur les biomarqueurs (définie par un critère composite associant l'évaluation globale de la maladie auto-inflammatoire par le médecin, des lésions cutanées inférieure ou égale au score minimal et des taux de CRP ou SAA < 10 mg/litre) a été observée chez 97 % des patients et est apparue dans les 7 jours suivant le début du traitement.
Des améliorations significatives de l'évaluation clinique de l'activité de la maladie auto-inflammatoire par le médecin ont été observées : évaluation globale de l'activité de la maladie auto-inflammatoire, évaluation des lésions cutanées (éruptions urticariennes), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite, fatigue/malaise, évaluation des autres symptômes associés et évaluation des symptômes par le patient.
- Partie II : durant cette phase de l'étude pivotale, le critère principal était défini comme le pourcentage de patients présentant une rechute/poussée de la maladie : aucun (0%) des patients randomisés sous Ilaris n'a fait de poussées en comparaison avec le pourcentage de 81 % des patients randomisés sous placebo.
- Partie III : chez les patients sous placebo dans la partie II qui avaient présenté des poussées, les réponses cliniques et biologiques ont été restaurées et maintenues après l'administration d'Ilaris durant la phase d'extension en ouvert.
Tableau 2.
Tableau résumé de l'efficacité durant l'étude pivotale de phase III contrôlée contre placebo (partie II) Période contrôlée contre placebo (partie II) de l'étude pivotale de phase III Ilaris Placebo Valeur P N = 15 N = 16 n (%) n (%) Critère principal (poussées) Pourcentage de patients ayant présenté une poussée de la maladie dans la partie II 0 (0 %) 13 (81 %) < 0,001 Marqueurs inflammatoires* Protéine C réactive, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001 Serum Amyloïde A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002 * modification moyenne (médiane) depuis le début de la partie II Deux études de phase III à long terme, non contrôlées, en ouvert, ont été réalisées.
L'une d'elles était une étude de sécurité, de tolérance et d'efficacité du canakinumab chez des patients atteints de CAPS.
La durée totale de traitement a été comprise entre 6 mois et 2 ans.
L'autre étude était une étude en ouvert destinée à évaluer l'efficacité et la tolérance du canakinumab chez des patients japonais atteints de CAPS pendant 24 semaines, avec une phase d'extension allant jusqu'à 48 semaines.
L'objectif principal était d'évaluer la proportion de patients sans rechute à la semaine 24, y compris les patients chez qui la dose avait été augmentée.
Dans l'analyse d'efficacité poolée de ces deux études, 65,6 % des patients n'ayant pas été préalablement traités par le canakinumab ont obtenu une réponse complète avec la dose de 150 mg ou 2 mg/kg, tandis que 85,2 % des patients obtenaient une réponse complète quelle que soit la dose.
Parmi les patients traités par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg (voire plus), 43,8 % ont obtenu une réponse complète.
Une réponse complète a été observée moins fréquemment chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans (57,1 %) que chez les enfants plus âgés et les adultes.
Parmi les patients ayant obtenu une réponse complète, 89,3 % ont maintenu la réponse sans présenter de rechute.
L'expérience chez les patients ayant obtenu une réponse complète après escalade de dose jusqu'à 600 mg (8 mg/kg) toutes les 8 semaines suggère qu'une dose plus forte pourrait être bénéfique chez les patients n'obtenant pas de réponse complète ou ne maintenant pas la réponse complète aux doses recommandées (dose de 150 mg ou 2 mg/kg chez les patients pesant >= 15 kg et <= 40 kg).
La dose a été plus souvent augmentée chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans et chez les patients présentant des symptômes de NOMID/CINCA comparativement aux patients atteints de FCAS ou de MWS.
Population pédiatrique Au total, 69 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans (dont la moitié environ ont été traités avec une posologie adaptée en fonction du poids) ont été inclus dans les études CAPS avec Ilaris.
Globalement, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative du profil d'efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance d'Ilaris chez les patients pédiatriques comparativement à celui observé dans la population générale atteinte de CAPS.
La majorité des patients pédiatriques ont obtenu une amélioration des symptômes cliniques et des marqueurs objectifs de l'inflammation (par exemple, SAA et CRP).
AJIs L' efficacité d'Ilaris dans le traitement de l' AJIs active a été évaluée dans deux études pivotales (G2305 et G2301).
Les patients inclus étaient âgés de 2 à moins de 20 ans (âge moyen de 8,5 ans et durée moyenne de la maladie de 3,5 ans lors de l'inclusion) et étaient atteints de maladie active, définie comme au moins 2 articulations présentant une arthrite active, de la fièvre et un taux de CRP élevé.
Etude G2305 L'étude G2305 était une étude de 4 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l'efficacité à court terme d'Ilaris chez 84 patients randomisés pour recevoir une dose unique de 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) d'Ilaris ou un placebo.
L'objectif principal était la proportion de patients ayant obtenu au jour 15 une amélioration d'au moins 30 % des critères de réponse pédiatrique de l'American College of Rheumatology (ACR) adaptés pour inclure l'absence de fièvre.
Le traitement par Ilaris a amélioré tous les scores de réponse ACR pédiatrique versus placebo aux jours 15 et 29 (Tableau 3).
Tableau 3 Réponse ACR pédiatrique et statut de la maladie aux jours 15 et 29
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